Um grupo de cientistas resolveram um mistério de longa data sobre como as células vivas distinguem os dois tipos de ácidos nucleicos, o RNA e o  DNA, que compõem a informação genética em todas as formas de vida.

Essa visão chave sobre o mistério antigo de como as células podem diferenciar os blocos de construção quase idênticos usados na síntese dos dois ácidos nucleicos pode ajudar a projetar inibidores mais potentes e seletivos contra RNA polímerases virais (RNAPs) — enzimas que sintetizam o RNA a partir de um modelo de DNA.

Essas descobertas são relatadas no artigo, The mechanism of the nucleo-sugar selection by multi-subunit RNA polymerases,” publicado na revista Nature Communications por uma equipe internacional de cientistas da Universidade de Turku, Finlândia, e da Penn State University.

A síntese do DNA é realizada por enzimas chamadas DNA polimerases e é necessária para transferir com precisão as informações genéticas de geração em geração enquanto a síntese de RNAs é realizada por RNA polimerases, necessária para decodificar as informações genéticas para produzir proteínas que realizam as funções estruturais e catalíticas na célula viva.

O problema antigo enfrentado pelas polimerases de RNA e DNA é que os blocos de construção de DNA e RNA são muito difíceis de distinguir.

Esses blocos de construção são idênticos, exceto por uma pequena parte da molécula, um grupo hidroxyl na segunda posição de uma estrutura de anel (grupo 2’OH) que está presente nos blocos de construção do RNA, mas está ausente nos blocos de construção do DNA.

Os DNA polimerases conseguem evitam usar os blocos de construção do RNA através de um sítio ativo muito restritivo (onde a ação enzimática acontece) da enzima, que é apenas grande o suficiente para permitir a entrada dos blocos de construção de DNA mais enxutos, mas é muito pequeno para acomodar os blocos de construção de RNA ligeiramente maiores que têm grupos adicionais de 2’OH que adicionam ao seu volume.

Apenas blocos de construção de DNA podem, portanto, ligar-se à cavidade ativa do local e serem incorporados à crescente cadeia de polímeros de DNA.

“Os polímeros do RNA não podem usar a mesma estratégia porque os blocos menores de construção de DNA sempre se encaixarão na mesma cavidade ativa do local que os blocos de construção do RNA”, disse Georgiy Belogurov, PhD, pesquisador sênior da Universidade de Turku e autor sênior do artigo.

A pergunta que não foi respondida até agora é: como as RNA polimerases evitam de usar os blocos menores de construção de DNA para fazer cadeias de RNA?

Para resolver esse antigo mistério, a equipe de pesquisa chefiada por Belogurov realizou complexas medições bioquímicas usando RNA polimerases que foram alteradas por mutações cuidadosamente projetadas.

A equipe de pesquisa da Penn State University, liderada por Katsuhiko Murakami, PhD, obteve uma estrutura tridimensional detalhada da RNA polimerases com o bloco de construção de DNA.

Pela análise combinada dos dados bioquímicos e estruturais eles descobriram que as RNA polimerases desenvolveram uma cavidade ativa do local que distorce os blocos de construção do DNA para que eles não sejam mais adequados para a incorporação na cadeia de RNA.

“Os blocos de construção de DNA deformados então se dissociam das RNA polimerases em vez de serem anexados ao polímero RNA em crescimento”, disse Mäkinen.

“Vírus de RNA como o SARS-Cov-2, o agente causador do COVID-19, também sintetizam o RNA como parte de seu ciclo infeccioso.

Os vírus usam seus próprios polímeros de RNA que são muito diferentes dos polímeros de RNA da célula humana, mas também precisam selecionar os blocos de construção do RNA e rejeitar os blocos de construção do DNA”, disse Belogurov.

O estudo concluiu que os RNA polimerases virais e de humanos usam diferentes mecanismos para rejeitar os blocos de construção do DNA.

Isso indica que pode ser possível projetar uma molécula sintética semelhante a um bloco de construção de DNA que se ligaria seletivamente e inibiria  RNA polimerases virais, mas será rejeitado pelas  RNA polimerases humanas e, portanto, não interferirá na síntese de RNAs necessária pela célula humana.

“Isso abre caminho para o desenho de medicamentos antivirais potentes e seletivos voltados para RNA polimerases “, disse Belogurov.